زمینه فیبروز کبدی یکی از پیامدهای مهم آسیب مزمن کبد است که با تجمع بیش‌ازحد ماتریکس خارج‌سلولی، فعال‌شدن سلول‌های ستاره‌ای کبدی و تغییر در مسیرهای مولکولی پروفیبروتیک همراه است. مسیر TGF-?/Smad از مهم‌ترین مسیرهای دخیل در ایجاد و پیشرفت فیبروز کبدی محسوب می‌شود و ارتباط نزدیکی با ایجاد ریزمحیط مستعد کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) دارد. از سوی دیگر، استرس اکسیداتیو و اختلال در فرایندهای مرتبط با فروپتوز نیز در آسیب مزمن کبدی و پیشرفت فیبروز نقش دارند. پیرفنیدون به‌عنوان یک داروی ضدفیبروتیک، ضدالتهابی و آنتی‌اکسیدانی، می‌تواند با تعدیل مسیرهای پروفیبروتیک در کاهش آسیب و فیبروز کبدی موثر باشد؛ با این حال، اثر فرمولاسیون لیپوزومال آن بر مجموعه این فرآیندها نیازمند بررسی بیشتر است.    هدف مطالعه حاضر با هدف بررسی اثر پیرفنیدون آزاد و پیرفنیدون لیپوزومال بر آسیب و فیبروز مزمن کبدی القاشده با CCl? و ارزیابی تغییرات مرتبط با محور TGF-?/Smad، شاخص ?-SMA، وضعیت اکسیداتیو و شاخص‌های مرتبط با فروپتوز انجام شد.    روش در این مطالعه تجربی، ?? سر موش صحرایی نر نژاد Sprague–Dawley به چهار گروه ??تایی شامل کنترل منفی، مدل CCl?، CCl? همراه با پیرفنیدون آزاد (PFD) و CCl? همراه با پیرفنیدون لیپوزومال (LPFD) تقسیم شدند. مدل آسیب و فیبروز مزمن کبدی با تجویز CCl? به مدت ?? هفته ایجاد شد و سپس حیوانات گروه‌های درمانی به مدت چهار هفته پیرفنیدون آزاد یا فرمولاسیون لیپوزومال آن را با دوز ??? میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند. شاخص‌های بالینی و بیوشیمیایی، وضعیت آنتی‌اکسیدانی و استرس اکسیداتیو، شامل TAC، TOS و OSI، و همچنین شاخص‌های مرتبط با فروپتوز شامل MDA، GPX4 و آهن مورد ارزیابی قرار گرفتند. بیان ژن‌های TGF-?، Smad2، Smad3، Smad7 و ?-SMA با روش Real-time PCR و بیان پروتئین ?-SMA با وسترن بلات بررسی شد. همچنین ارزیابی هیستوپاتولوژیک با رنگ‌آمیزی H&E و Masson's trichrome انجام گرفت.    یافته‌ها القای مدل با CCl? موجب ایجاد آسیب واضح هپاتوسلولار، التهاب و فیبروز کبدی شد و با افزایش معنادار بیان TGF-?، Smad2، Smad3 و ?-SMA و کاهش شدید بیان Smad7 همراه بود. همچنین، افزایش معنادار شاخص استرس اکسیداتیو (OSI) و MDA و کاهش فعالیت GPX4 نشان‌دهنده اختلال در تعادل اکسیدان–آنتی‌اکسیدان و تغییرات مرتبط با فروپتوز بود. هر دو درمان PFD و LPFD موجب کاهش آسیب‌های هیستوپاتولوژیک و کاهش بیان پروتئین ?-SMA شدند. در سطح بیان ژن، هر دو درمان موجب کاهش معنادار Smad3 و افزایش معنادار Smad7 شدند؛ در حالی که LPFD علاوه بر این تغییرات، توانست بیان Smad2 و TGF-? را نیز به‌طور معناداری نسبت به گروه CCl? کاهش دهد. LPFD همچنین موجب کاهش معنادار OSI نسبت به گروه مدل شد. بررسی بافت‌شناسی نیز کاهش نکروالتهاب، نکروز هپاتوسلولار، نفوذ سلول‌های التهابی، تکثیر مجاری صفراوی و فیبروز را در هر دو گروه درمانی نشان داد.    نتیجه‌گیری یافته‌های این مطالعه نشان داد که پیرفنیدون آزاد و به‌ویژه فرمولاسیون لیپوزومال آن می‌توانند آسیب و فیبروز کبدی القاشده با CCl? را تا حدی کاهش دهند. این اثرات با تعدیل محور TGF-?/Smad، کاهش?-SMA، بهبود نسبی وضعیت اکسیداتیو و کاهش تغییرات بافت‌شناختی همراه بود. فرمولاسیون لیپوزومال در برخی شاخص‌های مولکولی، از جمله TGF-?، Smad2 و Smad7، و نیز شاخص OSI اثرات مطلوب‌تری نشان داد. در مجموع، نتایج بیانگر آن است که هدف‌گیری هم‌زمان مسیرهای فیبروژنیک و اختلالات اکسیداتیو می‌تواند در تعدیل آسیب مزمن و فیبروز کبدی مورد توجه قرار گیرد؛ با این حال، یافته‌های مطالعه حاضر به‌تنهایی بیانگر ایجاد هپاتوسلولار کارسینوما نیستند و بیشتر نشان‌دهنده تغییرات مولکولی و بافتی مرتبط با محیط فیبروژنیک و مستعد سرطان‌زایی هستند.